ምንጭ፡ ሜዲካል ማይክሮ
ከኮቪድ-19 ወረርሽኝ በኋላ፣ ሁለት የኤምአርኤንኤ ክትባቶች በፍጥነት ለገበያ ተፈቅደዋል፣ ይህም ለኑክሊክ አሲድ መድሐኒቶች እድገት ትኩረት ስቧል።ከቅርብ ዓመታት ወዲህ በብሎክበስተር መድኃኒቶች የመሆን አቅም ያላቸው በርካታ ኑክሊክ አሲድ መድኃኒቶች የልብና የሜታቦሊክ በሽታዎችን፣ የጉበት በሽታዎችንና የተለያዩ ብርቅዬ በሽታዎችን የሚሸፍኑ ክሊኒካዊ መረጃዎችን አሳትመዋል።ኑክሊክ አሲድ መድሐኒቶች ቀጣዩ አነስተኛ ሞለኪውል መድኃኒቶች እና ፀረ እንግዳ አካላት ይሆናሉ ተብሎ ይጠበቃል።ሦስተኛው ትልቁ የመድኃኒት ዓይነት።
ኑክሊክ አሲድ መድሃኒት ምድብ
ኑክሊክ አሲድ በብዙ ኑክሊዮታይድ ፖሊሜራይዜሽን የተፈጠረ ባዮሎጂካል ማክሮ ሞለኪውላር ውህድ ሲሆን በጣም መሠረታዊ ከሆኑ የህይወት ንጥረ ነገሮች ውስጥ አንዱ ነው።ኑክሊክ አሲድ መድሐኒቶች የተለያዩ ኦሊጎሪቦኑክሊዮታይድ (አር ኤን ኤ) ወይም oligodeoxyribonucleotides (ዲ ኤን ኤ) የተለያየ ተግባር ያላቸው ሲሆን ይህም በቀጥታ በሽታ አምጪ በሆኑ ጂኖች ላይ ወይም በጂን ደረጃ በሽታዎችን ለማከም ኤምአርኤን ዒላማ ያደርጋሉ።
▲ከዲኤንኤ ወደ አር ኤን ኤ ወደ ፕሮቲን የማዋሃድ ሂደት (የምስል ምንጭ፡ ቢንግ)
በአሁኑ ጊዜ ዋናዎቹ የኑክሊክ አሲድ መድኃኒቶች አንቲሴንስ ኑክሊክ አሲድ (ኤኤስኦ)፣ አነስተኛ ጣልቃ-ገብ አር ኤን ኤ (ሲአርኤንኤ)፣ ማይክሮ አር ኤን ኤ (ሚ አር ኤን ኤ)፣ አነስተኛ ገቢር አር ኤን ኤ (ሳ አር ኤን ኤ)፣ መልእክተኛ አር ኤን ኤ (ኤምአርኤን)፣ አፕታመር እና ራይቦዚም ያካትታሉ።፣ አንቲቦዲ ኑክሊክ አሲድ የተዋሃዱ መድኃኒቶች (ARC) ፣ ወዘተ.
ከኤምአርኤን በተጨማሪ የሌሎች ኑክሊክ አሲድ መድኃኒቶች ምርምር እና ልማት ከቅርብ ዓመታት ወዲህ የበለጠ ትኩረት አግኝቷል።እ.ኤ.አ. በ 2018 ፣ በዓለም የመጀመሪያው የሲአርኤንኤ መድሃኒት (ፓቲሲራን) ተቀባይነት አግኝቷል ፣ እና የኤልኤንፒ አቅርቦት ስርዓትን የተጠቀመ የመጀመሪያው ኑክሊክ አሲድ ነው።ከቅርብ ዓመታት ወዲህ የኑክሊክ አሲድ መድኃኒቶች የገበያ ፍጥነትም ጨምሯል።በ2018-2020 ብቻ፣ 4 siRNA መድኃኒቶች አሉ፣ ሶስት ASO መድኃኒቶች ተፈቅደዋል (ኤፍዲኤ እና EMA)።በተጨማሪም, አፕታመር, ሚአርኤን እና ሌሎች መስኮች በክሊኒካዊ ደረጃ ላይ ብዙ መድሃኒቶች አሏቸው.
የኒውክሊክ አሲድ መድኃኒቶች ጥቅሞች እና ችግሮች
እ.ኤ.አ. ከ 1980 ዎቹ ጀምሮ በዒላማ ላይ የተመሰረቱ አዳዲስ መድኃኒቶች ምርምር እና ልማት ቀስ በቀስ ተስፋፍተዋል ፣ እና ብዙ ቁጥር ያላቸው አዳዲስ መድኃኒቶች ተገኝተዋል።ባህላዊ አነስተኛ-ሞለኪውል ኬሚካላዊ መድሃኒቶች እና ፀረ-ሰው መድሃኒቶች ሁለቱም ከፕሮቲን ዒላማ ጋር በማያያዝ ፋርማኮሎጂካል ተጽእኖ ያሳድራሉ.የታለመው ፕሮቲኖች ኢንዛይሞች, ተቀባዮች, ion ቻናሎች, ወዘተ ሊሆኑ ይችላሉ.
ምንም እንኳን አነስተኛ ሞለኪውል መድሐኒቶች በቀላሉ የማምረት፣ የአፍ አስተዳደር፣ የተሻሉ የፋርማሲኬቲክ ባህሪያት እና በሴል ሽፋኖች ውስጥ በቀላሉ ማለፍ ጥቅማጥቅሞች ቢኖራቸውም እድገታቸው ግን የታለመው መድሃኒት አቅም (እና የታለመው ፕሮቲን ተገቢውን የኪስ መዋቅር እና መጠን ስላለው) ይነካል ።, ጥልቀት, ዋልታ, ወዘተ.);Nature2018 ላይ የወጣ አንድ መጣጥፍ እንደሚያሳየው በሰው ጂኖም ከተመሰጠሩት ~20,000 ፕሮቲኖች ውስጥ 3,000ዎቹ ብቻ መድኃኒቶች ሊሆኑ የሚችሉት 700ዎቹ ብቻ ተጓዳኝ መድኃኒቶች ያሏቸው (በዋነኛነት በትንሽ ሞለኪውል ኬሚካሎች)።
የኒውክሊክ አሲድ መድኃኒቶች ትልቁ ጥቅም የተለያዩ መድኃኒቶች ሊዳብሩ የሚችሉት የኑክሊክ አሲድ መሠረት ቅደም ተከተል በመቀየር ብቻ ነው።በባህላዊው የፕሮቲን ደረጃ ላይ ከሚሠሩ መድኃኒቶች ጋር ሲነጻጸር, የእድገቱ ሂደት ቀላል, ቀልጣፋ እና ባዮሎጂያዊ ነው;ከጂኖሚክ ዲ ኤን ኤ ደረጃ ሕክምና ጋር ሲነጻጸር, ኑክሊክ አሲድ መድሃኒቶች የጂን ውህደት ምንም አደጋ የላቸውም እና በሕክምናው ጊዜ ተለዋዋጭ ናቸው.ምንም ዓይነት ህክምና ሳያስፈልግ መድሃኒቱን ማቆም ይቻላል.
የኒውክሊክ አሲድ መድሃኒቶች እንደ ከፍተኛ ልዩነት, ከፍተኛ ቅልጥፍና እና የረጅም ጊዜ ተጽእኖ የመሳሰሉ ግልጽ ጥቅሞች አሏቸው.ይሁን እንጂ ብዙ ጥቅሞች እና የተፋጠነ እድገት, ኑክሊክ አሲድ መድሃኒቶችም የተለያዩ ችግሮች እያጋጠሟቸው ነው.
አንደኛው የአር ኤን ኤ ማሻሻያ የኑክሊክ አሲድ መድኃኒቶችን መረጋጋት ከፍ ለማድረግ እና የበሽታ መከላከያዎችን ለመቀነስ ነው።
ሁለተኛው በኒውክሊክ አሲድ ሽግግር ሂደት ውስጥ የአር ኤን ኤ መረጋጋት እና የኒውክሊክ አሲድ መድሐኒቶችን ወደ ዒላማው ሴሎች / ዒላማ አካላት ለመድረስ የአር ኤን ኤ መረጋጋት ለማረጋገጥ የተሸካሚዎች እድገት;
ሦስተኛው የመድሃኒት አሰጣጥ ስርዓት መሻሻል ነው.በአነስተኛ መጠን ተመሳሳይ ውጤት ለማግኘት የመድሃኒት አቅርቦትን እንዴት ማሻሻል እንደሚቻል.
የኒውክሊክ አሲድ መድኃኒቶች ኬሚካላዊ ለውጥ
ውጫዊ ኑክሊክ አሲድ መድሐኒቶች ሚና ለመጫወት ወደ ሰውነት ውስጥ ለመግባት ብዙ መሰናክሎችን ማለፍ አለባቸው.እነዚህ መሰናክሎችም በኒውክሊክ አሲድ መድሐኒት ልማት ላይ ችግር ፈጥረዋል።ይሁን እንጂ አዳዲስ ቴክኖሎጂዎች ሲፈጠሩ አንዳንድ ችግሮች ቀደም ሲል በኬሚካል ማሻሻያ ተፈትተዋል.እና የአቅርቦት ስርዓት ቴክኖሎጂ እድገት ለኒውክሊክ አሲድ መድሐኒቶች እድገት ወሳኝ ሚና ተጫውቷል።
የኬሚካል ማሻሻያ የአር ኤን ኤ መድሐኒቶችን በውስጣዊ ኢንዶኑክሊየስ እና ኤክሶኑክለሴስ መበላሸትን የመቋቋም አቅምን ያሳድጋል እና የመድኃኒቶችን ውጤታማነት በእጅጉ ያሳድጋል።ለሲአርኤንኤ መድኃኒቶች፣ የኬሚካል ማሻሻያ እንዲሁም ከዒላማ ውጭ የሆነውን የአርኤንአይኤን እንቅስቃሴን ለመቀነስ እና የአካል እና ኬሚካላዊ ባህሪያትን በመለወጥ የፀረ-ስሜት ገመዳቸውን የመምረጥ ችሎታን ያሻሽላል።
1. የስኳር ኬሚካላዊ ለውጥ
በኒውክሊክ አሲድ መድሐኒት ልማት የመጀመሪያ ደረጃ ላይ ፣ ብዙ ኑክሊክ አሲድ ውህዶች በብልቃጥ ውስጥ ጥሩ ባዮሎጂያዊ እንቅስቃሴ ያሳዩ ነበር ፣ ግን በ Vivo ውስጥ የሚያደርጉት እንቅስቃሴ በጣም ቀንሷል ወይም ሙሉ በሙሉ ጠፋ።ዋናው ምክንያት ያልተሻሻሉ ኑክሊክ አሲዶች በቀላሉ በኢንዛይሞች ወይም በሰውነት ውስጥ ባሉ ሌሎች ውስጣዊ ንጥረ ነገሮች ይከፋፈላሉ.የስኳር ኬሚካላዊ ለውጥ በዋናነት ባለ 2-ቦታ ሃይድሮክሳይል (2'OH) ስኳር ወደ ሜቶክሲ (2'OME)፣ ፍሎራይን (ኤፍ) ወይም (2'MOE) መቀየርን ያካትታል።እነዚህ ማሻሻያዎች እንቅስቃሴን እና መራጭነትን በተሳካ ሁኔታ ያሳድጋሉ፣ ከዒላማ ውጪ የሆኑ ውጤቶችን ይቀንሳሉ እና የጎንዮሽ ጉዳቶችን ይቀንሳሉ።
▲የስኳር ኬሚካላዊ ለውጥ (የሥዕል ምንጭ፡ ማጣቀሻ 4)
2. ፎስፈሪክ አሲድ አጽም ማሻሻል
የፎስፌት የጀርባ አጥንት በብዛት ጥቅም ላይ የሚውለው ኬሚካላዊ ማሻሻያ phosphorothioate ነው፣ ማለትም በኑክሊዮታይድ የፎስፌት የጀርባ አጥንት ውስጥ ድልድይ ያልሆነ ኦክስጅን በሰልፈር (PS ማሻሻያ) ተተክቷል።የ PS ማሻሻያው የኒውክሊየስ መበላሸትን መቋቋም እና የኑክሊክ አሲድ መድሃኒቶችን እና የፕላዝማ ፕሮቲኖችን ግንኙነት ሊያሻሽል ይችላል።የማስያዣ አቅም, የኩላሊት ማጽጃ መጠንን ይቀንሱ እና ግማሽ ህይወት ይጨምራሉ.
▲የፎስፈረስ ለውጥ (የሥዕል ምንጭ፡ ማጣቀሻ 4)
ምንም እንኳን PS የኑክሊክ አሲዶችን እና የዒላማ ጂኖችን ግንኙነት ሊቀንስ ቢችልም ፣ PS ማሻሻያ የበለጠ ሃይድሮፎቢክ እና የተረጋጋ ነው ፣ ስለሆነም አሁንም በትናንሽ ኑክሊክ አሲዶች እና አንቲሴንስ ኑክሊክ አሲዶች ውስጥ ጣልቃ ለመግባት አስፈላጊ ማሻሻያ ነው።
3. የሪቦዝ አምስት አባላት ያሉት ቀለበት መቀየር
አምስት አባላት ያሉት የሪቦዝ ቀለበት ማሻሻያ የሶስተኛው ትውልድ ኬሚካላዊ ማሻሻያ ተብሎ ይጠራል ፣ ይህም በድልድይ ኑክሊክ አሲድ የተቆለፈ ኑክሊክ አሲድ BNAs ፣ peptide nucleic acid PNA ፣ phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO ፣ እነዚህ ማሻሻያዎች የኒውክሊክ አሲድ መድሐኒቶችን የበለጠ ሊያሻሽሉ ይችላሉ ኒውክሊየስ የመቋቋም ፣የተወሰነ ልዩነት ፣ ወዘተ.
4. ሌሎች የኬሚካል ማሻሻያዎች
ለተለያዩ የኑክሊክ አሲድ መድኃኒቶች ፍላጎት ምላሽ ለመስጠት ተመራማሪዎች የኑክሊክ አሲድ መድኃኒቶችን መረጋጋት ለመጨመር በመሠረት እና በኑክሊዮታይድ ሰንሰለቶች ላይ ማሻሻያዎችን እና ለውጦችን ያደርጋሉ።
እስካሁን ድረስ፣ በኤፍዲኤ የተፈቀዱ ሁሉም አር ኤን ኤ ላይ ያነጣጠሩ መድኃኒቶች በኬሚካላዊ ለውጥ የተደገፉ አር ኤን ኤ አናሎግዎች ናቸው።ለተወሰኑ ኬሚካላዊ ማሻሻያ ምድቦች ነጠላ-ክር የተደረጉ ኦሊጎኑክሊዮቲዶች በቅደም ተከተል ብቻ ይለያያሉ, ነገር ግን ሁሉም ተመሳሳይ አካላዊ እና ኬሚካላዊ ባህሪያት አላቸው, ስለዚህም የተለመዱ ፋርማሲኬቲክስ እና ባዮሎጂካል ባህሪያት አላቸው.
የኒውክሊክ አሲድ መድሃኒቶች አቅርቦት እና አስተዳደር
በኬሚካላዊ ለውጥ ላይ ብቻ የተመሰረቱ ኑክሊክ አሲድ መድሐኒቶች አሁንም በደም ዝውውሩ ውስጥ በፍጥነት ይወድቃሉ, በተነጣጠሩ ቲሹዎች ውስጥ በቀላሉ ሊከማቹ አይችሉም, እና በሳይቶፕላዝም ውስጥ የሚሠራበት ቦታ ለመድረስ የታለመውን የሴል ሽፋን ውጤታማ በሆነ መንገድ ዘልቀው ለመግባት ቀላል አይደሉም.ስለዚህ የአቅርቦት ስርዓቱ ኃይል ያስፈልጋል.
በአሁኑ ጊዜ የኒውክሊክ አሲድ መድሐኒቶች በዋነኛነት በቫይራል እና በቫይራል ያልሆኑ ቬክተሮች የተከፋፈሉ ናቸው.የቀደመው አዴኖቫይረስ-ተያያዥ ቫይረስ (AAV)፣ ሌንቲ ቫይረስ፣ አድኖቫይረስ እና ሬትሮቫይረስ ወዘተ ያጠቃልላል።ከገበያ መድሐኒቶች አንፃር የቫይራል ቬክተሮች እና የሊፕድ ተሸካሚዎች በኤምአርኤንኤ መድኃኒቶች አቅርቦት ላይ የበለጠ የበሰሉ ሲሆኑ ትናንሽ ኑክሊክ አሲድ መድኃኒቶች ብዙ ተሸካሚዎችን ወይም የቴክኖሎጂ መድረኮችን እንደ liposomes ወይም GalNAc ይጠቀማሉ።
እስካሁን ድረስ፣ አብዛኞቹ የኑክሊዮታይድ ሕክምናዎች፣ ከሞላ ጎደል ሁሉም ተቀባይነት ያላቸው የኑክሊክ አሲድ መድኃኒቶችን ጨምሮ፣ እንደ አይን፣ የአከርካሪ ገመድ፣ እና ጉበት ያሉ በአገር ውስጥ ተካሂደዋል።ኑክሊዮታይድ አብዛኛውን ጊዜ ትላልቅ ሃይድሮፊሊካል ፖሊኒየኖች ናቸው, እና ይህ ንብረት በፕላዝማ ሽፋን ውስጥ በቀላሉ ማለፍ አይችሉም ማለት ነው.በተመሳሳይ ጊዜ, oligonucleotide ላይ የተመሰረቱ የሕክምና መድሃኒቶች ብዙውን ጊዜ የደም-አንጎል መከላከያ (ቢቢቢ) መሻገር አይችሉም, ስለዚህ ወደ ማዕከላዊው የነርቭ ሥርዓት (ሲኤንኤስ) ማድረስ ለኒውክሊክ አሲድ መድሃኒቶች ቀጣይ ፈተና ነው.
በአሁኑ ጊዜ የኒውክሊክ አሲድ ቅደም ተከተል ንድፍ እና የኒውክሊክ አሲድ ማሻሻያ የዘርፉ ተመራማሪዎች ትኩረት መሆናቸውን ልብ ሊባል የሚገባው ጉዳይ ነው።ለኬሚካል ማሻሻያ፣ በኬሚካል የተሻሻለ ኑክሊክ አሲድ፣ ተፈጥሯዊ ያልሆነ ኑክሊክ አሲድ ቅደም ተከተል ንድፍ ወይም መሻሻል፣ ኑክሊክ አሲድ ቅንብር፣ የቬክተር ግንባታ፣ ኑክሊክ አሲድ ውህደት ዘዴዎች፣ ወዘተ.
አዲሱን ኮሮናቫይረስ እንደ ምሳሌ እንውሰድ።የእሱ አር ኤን ኤ በተፈጥሮ ውስጥ በተፈጥሮ ውስጥ የሚገኝ ንጥረ ነገር ስለሆነ “የአዲሱ ኮሮናቫይረስ አር ኤን ኤ” ራሱ የፈጠራ ባለቤትነት ሊሰጠው አይችልም።ሆኖም አንድ የሳይንስ ተመራማሪ አር ኤን ኤ ወይም በቴክኖሎጂ የማይታወቁትን ከአዲሱ የኮሮና ቫይረስ ለይተው ካወጡት ወይም ካወጡት እና ከተተገበረ (ለምሳሌ ወደ ክትባት ቢቀይሩት) ኑክሊክ አሲድም ሆነ ክትባቱ በህጉ መሰረት የፈጠራ ባለቤትነት መብት ሊሰጣቸው ይችላል።በተጨማሪም በአዲሱ የኮሮና ቫይረስ ምርምር ውስጥ በአርቴፊሻል መንገድ የተቀናጁ ኑክሊክ አሲድ ሞለኪውሎች እንደ ፕሪመር፣ መመርመሪያ፣ ኤስጂ አር ኤን ኤ፣ ቬክተር ወዘተ የመሳሰሉት ሁሉም የፈጠራ ባለቤትነት ያላቸው ነገሮች ናቸው።
መደምደሚያ አስተያየቶች
ከባህላዊ ትናንሽ ሞለኪውል ኬሚካል መድኃኒቶች እና ፀረ እንግዳ አካላት አሠራር የተለየ ኑክሊክ አሲድ መድኃኒቶች ከፕሮቲን በፊት የመድኃኒት ግኝትን ወደ ጄኔቲክ ደረጃ ሊያራዝሙ ይችላሉ።የኒውክሊክ አሲድ መድሐኒቶች ቀጣይነት ባለው አመላካች መስፋፋት እና የመላኪያ እና የማሻሻያ ቴክኖሎጂዎች መሻሻል ብዙ ሕመምተኞችን እንደሚያሳድጉ እና ከትናንሽ ሞለኪውል ኬሚካል መድኃኒቶች እና ፀረ እንግዳ አካላት በኋላ ሌላ የፍንዳታ ምርቶች ክፍል ይሆናሉ።
የማጣቀሻ ቁሳቁሶች፡-
1.http://xueshu.baidu.com/uscenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotempoa/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;የጥበብ መምህር።"የኑክሊክ አሲድ መድሐኒቶች የፈጠራ ባለቤትነት ትንተና"
4. CICC: ኑክሊክ አሲድ መድኃኒቶች, ጊዜው ደርሷል
ተዛማጅ ምርቶች፡
የፖስታ ሰአት፡ ሴፕቴምበር-24-2021
