የPfizer mRNA ክትባት ለኮቪድ ራይቦኑክሊክ አሲድ (አር ኤን ኤ) እንደ ሕክምና ኢላማ የመጠቀም ፍላጎቱን አንግሷል።ሆኖም አር ኤን ኤ በትንንሽ ሞለኪውሎች ማነጣጠር እጅግ በጣም ፈታኝ ነው።

አር ኤን ኤ አራት የግንባታ ብሎኮች ብቻ አሉት፡- አዲኒን (A)፣ ሳይቶሲን (ሲ)፣ ጉዋኒን (ጂ) እና ዩራሲል (U) በዲ ኤን ኤ ውስጥ የሚገኘውን ቲሚን (ቲ)ን ይተካል።ይህ የመድኃኒት ምርጫን ሊታለፍ የማይችል መሰናክል ያደርገዋል።በአንፃሩ 22 ተፈጥሯዊ አሚኖ አሲዶች አሉ ሜካፕ ፕሮቲኖች ይህ ለምን እንደሆነ ያብራራል አብዛኛዎቹ የፕሮቲን ኢላማ መድሃኒቶች በአንጻራዊ ሁኔታ ጥሩ ምርጫ አላቸው.

የ RNA መዋቅር እና ተግባር

ልክ እንደ ፕሮቲኖች፣ አር ኤን ኤ ሞለኪውሎች ሁለተኛ እና ሶስተኛ ደረጃ አወቃቀሮች አሏቸው፣ ከዚህ በታች ባለው ስእል እንደሚታየው።ነጠላ-ሰንሰለት ማክሮ ሞለኪውሎች ቢሆኑም የሁለተኛ ደረጃ መዋቅራቸው ቅርጽ የሚይዘው የመሠረት ጥንዶች እብጠቶች፣ loops እና ሄሊሴስ ሲፈጠር ነው።ከዚያም, ባለ ሶስት አቅጣጫዊ መታጠፍ ወደ አር ኤን ኤ ወደ ሦስተኛው መዋቅር ይመራል, ይህም ለመረጋጋት እና ለሥራው አስፈላጊ ነው.

ምስል 1. የአር ኤን ኤ መዋቅር

ሶስት ዓይነት አር ኤን ኤ አሉ፡-

• መልእክተኛ አር ኤን ኤ (ኤምአርኤን)የጄኔቲክ መረጃን ከዲኤንኤ ይገለበጣል እና እንደ መነሻ ቅደም ተከተል ወደ ራይቦዞም ይተላለፋል;ኤል
• ሪቦሶማል አር ኤን ኤ (አር ኤን ኤ)ወደ ሳይቶፕላዝም ወደ ውጭ የሚላኩ እና በኤምአርኤን ውስጥ ያለውን መረጃ ወደ ፕሮቲኖች ለመተርጎም የሚረዱት ራይቦዞምስ የሚባሉት ፕሮቲን የሚሠሩ የአካል ክፍሎች አካል ነው።
• አር ኤን ኤን ያስተላልፉ (tRNA)በ mRNA እና በአሚኖ አሲድ ሰንሰለት መካከል ያለው ግንኙነት ፕሮቲን ነው።

አር ኤን ኤ እንደ ቴራፒዩቲካል ኢላማ ማነጣጠር በጣም ማራኪ ነው።ከጂኖም ውስጥ 1.5% ብቻ በመጨረሻ ወደ ፕሮቲን ሲተረጎም 70% -90% ወደ አር ኤን ኤ ይገለበጣል።አር ኤን ኤ ሞለኪውሎች ለሁሉም ህይወት ያላቸው ፍጥረታት በጣም አስፈላጊ ናቸው።በፍራንሲስ ክሪክ “ማዕከላዊ ዶግማ” መሠረት፣ የአር ኤን ኤ በጣም ወሳኝ ሚና የዘረመል መረጃን ከዲኤንኤ ወደ ፕሮቲኖች መተርጎም ነው።በተጨማሪም ፣ አር ኤን ኤ ሞለኪውሎች እንዲሁ ሌሎች ተግባራት አሏቸው ፣ ከእነዚህም መካከል-

• በፕሮቲን ውህደት ውስጥ እንደ አስማሚ ሞለኪውሎች መስራት;ኤል
• በዲ ኤን ኤ እና ራይቦዞም መካከል እንደ መልእክተኛ ማገልገል;ኤል
• በሁሉም ህይወት ያላቸው ሴሎች ውስጥ የጄኔቲክ መረጃ ተሸካሚዎች ናቸው;ኤል
• አዳዲስ ፕሮቲኖችን ለማዋሃድ አስፈላጊ የሆነውን ትክክለኛ የአሚኖ አሲዶች የሪቦሶም ምርጫን ማስተዋወቅVivo ውስጥ.

አንቲባዮቲክስ

እ.ኤ.አ. በ 1940 ዎቹ መጀመሪያ ላይ የተገኘ ቢሆንም ፣ የብዙ አንቲባዮቲኮች እርምጃ ዘዴ እስከ 1980 ዎቹ መጨረሻ ድረስ አልተገለጸም ።ብዙ ቁጥር ያላቸው አንቲባዮቲኮች ተገቢውን ፕሮቲኖች እንዳይሠሩ ለመከላከል ከባክቴሪያ ራይቦዞም ጋር በማያያዝ ባክቴሪያውን እንደሚገድሉ ታውቋል።

ለምሳሌ, aminoglycoside አንቲባዮቲክስ ከ 16S rRNA A-site ጋር ይጣመራሉ, እሱም የ 30S ራይቦዞም ንዑስ ክፍል አካል ነው, እና በፕሮቲን ውህደት ውስጥ ጣልቃ በመግባት የባክቴሪያ እድገትን ይረብሸዋል, በመጨረሻም ወደ ሴል ሞት ይመራል.የ A-ጣቢያው የአሚኖሲል ቦታን ያመለክታል፣ይህም የ tRNA ተቀባይ ቦታ በመባል ይታወቃል።በ aminoglycoside መድኃኒቶች መካከል ያለው ዝርዝር ግንኙነት እንደፓሮማሚሲን, እና የ A-ጣቢያኮላይአር ኤን ኤ ከዚህ በታች ይታያል።

ምስል 2. በፓርሞሚሲን እና በ A-site መካከል ያለው ግንኙነትኮላይአር ኤን ኤ

እንደ አለመታደል ሆኖ, aminoglycoside መድሃኒቶችን ጨምሮ ብዙ የ A-site አጋቾች እንደ ኔፍሮቶክሲክ, መጠን-ጥገኛ እና የተለየ የማይቀለበስ ototoxicity የመሳሰሉ የደህንነት ጉዳዮች አሏቸው.እነዚህ መርዛማዎች በ aminoglycoside መድኃኒቶች ውስጥ የአር ኤን ኤ ትናንሽ ሞለኪውሎችን ለመለየት የመመረጥ እጥረት ውጤት ናቸው።

ከዚህ በታች ባለው ስእል እንደሚታየው፡ (ሀ) የባክቴሪያው አወቃቀር፣ (ለ) የሰው ሴል ሽፋን፣ እና (ሐ) የሰው ሚቶኮንድሪያል ኤ-ሳይት በጣም ተመሳሳይ ናቸው፣ A-site inhibitors ከሁሉም ጋር እንዲተሳሰሩ ያደርጋቸዋል።

ምስል 3. የማይመረጥ የ A-site inhibitor ማሰሪያ

Tetracycline አንቲባዮቲኮችም የ rRNA A-siteን ይከለክላሉ.በ 30S ንኡስ ክፍል ከMg ጋር በተቀነባበረ ከሄሊካል ክልል (H34) ጋር በማያያዝ የባክቴሪያ ፕሮቲን ውህደትን እየመረጡ ይከለክላሉ።²⁺.

በሌላ በኩል የማክሮላይድ አንቲባዮቲኮች የባክቴሪያ ራይቦዞም ዋሻ ለአፍንጫ peptides (NPET) መውጫ ቦታ (ኢ-ሳይት) አካባቢ በማሰር እና በከፊል በመዝጋት የባክቴሪያ ፕሮቲን ውህደትን ይከለክላል።በመጨረሻም, oxazolidinone አንቲባዮቲክስ እንደlinezolid(Zyvox) በ23S አር ኤን ኤ ኑክሊዮታይድ የተከበበው በባክቴሪያ 50S ራይቦሶማል ንዑስ ክፍል ውስጥ ካለው ጥልቅ ስንጥቅ ጋር ይጣመራል።

አንቲሴንስ oligonucleotides (ASO)

አንቲሴንስ መድኃኒቶች አር ኤን ኤ ላይ ያነጣጠሩ በኬሚካል የተሻሻሉ ኑክሊክ አሲድ ፖሊመሮች ናቸው።ከኤምአርኤን ኢላማ ጋር ለማያያዝ በዋትሰን-ክሪክ ቤዝ ጥምረቶች ላይ ይተማመናሉ፣ ይህም የጂን ጸጥታ፣ ስቴሪክ እገዳ ወይም የመለጠጥ ለውጥ ያስከትላል።አሶዎች ከቅድመ-አር ኤን ኤዎች ጋር በሴል ኒውክሊየስ እና በሳይቶፕላዝም ውስጥ ካሉ የጎለመሱ ኤምአርኤንዎች ጋር መስተጋብር መፍጠር ይችላሉ።ኤክሰኖች፣ ኢንትሮኖች እና ያልተተረጎሙ ክልሎች (UTRs) ላይ ማነጣጠር ይችላሉ።እስከዛሬ ድረስ፣ ከደርዘን በላይ የ ASO መድኃኒቶች በኤፍዲኤ ተቀባይነት አግኝተዋል።

ምስል 4. አንቲሴንስ ቴክኖሎጂ

አር ኤን ኤ ላይ ያነጣጠሩ ትናንሽ ሞለኪውሎች

እ.ኤ.አ. በ 2015 ኖቫርቲስ ብራናፕላም የተባለ የSMN2 ስፕሊንግ ተቆጣጣሪ ማግኘታቸውን ዘግቧል ፣ይህም የ U1-pre-mRNA ግንኙነትን ያሻሽላል እና SMA አይጦችን ያድናል።

በሌላ በኩል፣ PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) በኤፍዲኤ በ2020 ለኤስኤምኤ ሕክምና ተቀባይነት አግኝቷል።ልክ እንደ ብራናፕላም፣ Risdiplam የሚሰራው የኤስኤምኤን 2 ጂኖች ክፍተቱን በመቆጣጠር የሚሰራ የSMN ፕሮቲኖችን ለማምረት ነው።

አር ኤን ኤ ወራሪዎች

አር.ኤም.ኤም አር ኤን ኤ የሚይዝ ሞቲፍ ፕሮቲን ማለት ነው።በመሠረቱ, ኢንዶል ሰልፎናሚድ ሞለኪውላዊ ማጣበቂያ ነው.RBM39 ን ወደ CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase በመመልመል RBM39 ፖሊዩቢክቲኔሽን እና የፕሮቲን መበላሸትን ያበረታታል።የዘረመል መቀነስ ወይም የ sulfonamide-mediated deradated RBM39 ጂኖም-ሰፊ የስፕሊንግ መዛባትን ያስከትላል፣ በመጨረሻም ወደ ሴል ሞት ይመራል።

አር ኤን ኤ-PROTACs አር ኤን ኤ-ማስያዣ ፕሮቲኖችን (RBPs) ለማዋረድ ተዘጋጅተዋል።PROTAC የ E3 ligase ligand ከአር ኤን ኤ እና አርቢፒዎች ጋር የሚያገናኘውን ከአር ኤን ኤ ሊጋንድ ጋር ለማገናኘት ማገናኛን ይጠቀማል።RBP ከተወሰኑ የ oligonucleotide ቅደም ተከተሎች ጋር ሊጣመሩ የሚችሉ መዋቅራዊ ጎራዎችን ስለሚይዝ፣ RNA-PROTAC የፍላጎት ፕሮቲን (POI) እንደ ሊጋንድ ኦሊጎኑክሊዮታይድ ቅደም ተከተል ይጠቀማል።የመጨረሻው ውጤት የ RBPs ውድቀት ነው.

በቅርቡ፣ የስክሪፕስ ኢንስቲትዩት ኦፍ ውቅያኖስ ባልደረባ ፕሮፌሰር ማቲው ዲስኒ አር ኤን ኤ ፈጠሩribonuclease-ያነጣጠረ chimeras (RiboTACs).RiboTAC የ RNase L ligand እና አር ኤን ኤ ሊጋንድ ከአገናኝ ጋር የሚያገናኝ heterofunctional ሞለኪውል ነው።በተለይም ኢንዶጅን RNase Lን ለተወሰኑ የአር ኤን ኤ ኢላማዎች መቅጠር ይችላል፣ እና ሴሉላር ኑክሊክ አሲድ መሰባበር ዘዴን (RNase L) በመጠቀም አር ኤንኤን በተሳካ ሁኔታ ያስወግዳል።

ተመራማሪዎች በትናንሽ ሞለኪውሎች እና በአር ኤን ኤ ዒላማዎች መካከል ስላለው መስተጋብር የበለጠ ሲያውቁ፣ ይህን ዘዴ የሚጠቀሙ ብዙ መድኃኒቶች ወደፊት ይወጣሉ።